كيف يتم تنسيق تكون البروتين في الخلايا؟

تنظيم نضج البروتين: كيف ينسق مركب الأخطبوط مصير الخلايا

تضطلع مصانع البروتين في خلايانا -ما يسمى بالريبوسومات- بمهمة أساسية؛ فخلال عملية تعرف بالترجمة، ترتبط الأحماض الأمينية معا وفقا للحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، مشكلة سلسلة ببتيدية متنامية تطوى لاحقا لتصبح بروتينا وظيفيا.

مع ذلك، قبل أن يبدأ البروتين المتشكل حديثا بالانطواء، يجب معالجته ونقله إلى الموقع الصحيح داخل الخلية. فبمجرد خروجه من الريبوسوم، تستطيع الإنزيمات إزالة الحمض الأميني الأولي، أو إضافة مجموعات كيميائية صغيرة، أو تحديد الحجيرات الخلوية التي يجب إرسال البروتين إليها. تحدث هذه العمليات بالفعل أثناء عملية الترجمة، وهي ضرورية لعمل معظم البروتينات بشكل صحيح. وهذا يتطلب وجود منسق.

هذا المنسق هو مركب بروتيني يعرف لدى الخبراء باسم مركب الببتيد الوليد المرتبط (NAC). بدون مركب الببتيد الوليد المرتبط ، تصبح هذه التعديلات المبكرة غير فعالة أو خاطئة.

منذ اكتشافه قبل حوالي 30 عاما، ظلت وظائف مركب الببتيد الوليد المرتبط غير واضحة. ومع ذلك، تظهر الأبحاث الحديثة من مختبر عالم الأحياء نيناد بان في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH) كيف ينظم مركب الببتيد الوليد المرتبط نضج البروتين عن طريق استقطاب إنزيمات محددة بدقة في الوقت والمكان المطلوبين.

يقع مركب الببتيد الوليد المرتبط تحديدا عند النقطة التي تخرج منها سلاسل الببتيد المصنعة حديثا من الريبوسوم، مما يجعله في وضع مثالي لتنسيق خطوات المعالجة الأولى.

يتكون مركب الببتيد الوليد المرتبط من بروتينين يشكلان نواة مركزية كروية الشكل مع 4 امتدادات مرنة للغاية، مما يعطيه مظهرا يشبه الأخطبوط على المستوى الجزيئي. أحد هذه الأذرع يثبت مركب الببتيد الوليد المرتبط بالريبوسوم. تستطيع الجزيئات الثلاثة الأخرى الارتباط بمجموعة واسعة من الإنزيمات والعوامل الجزيئية الأخرى المشاركة في إنتاج البروتين، بما في ذلك جزيء يوجه البروتينات تحديدا لإدخالها في الأغشية.

التقاط الإنزيمات المناسبة في الوقت المناسب

لكنّ هذا ليس كل ما يمكن أن يفعله مركب الببتيد الوليد المرتبط. في دراستهم الجديدة، التي نشرت مؤخرا في مجلة ساينس أدفانسيس (Science Advances)، كشف بان وزملاؤه من جامعتي كونستانز بألمانيا وكالتك عن وظيفة غير معروفة سابقا: كيف يضمن مركب الببتيد الوليد المرتبط التعديل الكيميائي الصحيح للهستونات H4 وH2A أثناء تصنيعها.

الهستونات بروتينات صغيرة وفيرة يجب إنتاجها بسرعة عندما تستعد الخلايا للانقسام. تتجمع 8 هستونات لتكوين ما يسمى بالنيوكليوسومات، التي يلتف حولها الحمض النووي (دي إن إيه) وبالتالي يتم ضغطه. يعد التعديل الكيميائي لهذه البروتينات أثناء تصنيعها أمرا بالغ الأهمية لوظيفة الكروموسومات السليمة، ويمكن أن تسهم الأخطاء في الإصابة بأمراض مثل السرطان.

في دراستهم، أظهر الباحثون أن مركب الببتيد الوليد المرتبط ينقل إنزيمين إلى الريبوسوم، حيث يقوم الأول بإزالة الحمض الأميني الأول من بروتين الهيستون، ثم يعدل الطرف المكشوف حديثا بمجموعة أسيتيل. ولأن الهيستونات تبنى بسرعة فائقة، يجب أن تحدث هاتان الخطوتان بالتسلسل الصحيح وبشكل فوري تقريبا.

يوضح المؤلف الأول للدراسة، دينيس يودين، طالب الدكتوراه في مختبر نيناد بان: “بالنسبة للهيستونات، فإن الفترة الزمنية المتاحة للتعديلات ضيقة للغاية نظرا لقصر سلاسلها البروتينية. يضمن مركب الببتيد الوليد المرتبط وجود الإنزيم المناسب في المكان المناسب في الوقت المناسب تماما”.

تفتح هذه الرؤى البنيوية آفاقا جديدة للعلاجات.

تشير دراسات أخرى إلى أن إنزيم NatD، المسؤول عن تعديل بروتينات الهيستون بمجموعة الأسيتيل، يفرط في إنتاجه في أنواع معينة من السرطان، مما يغير تنظيم الجينات ويعزز نمو الورم. لذا، فإن تحكم مركب الببتيد الوليد المرتبط في وصول إنزيم NatD إلى الريبوسوم قد يقدم رؤى جديدة حول بيولوجيا الأورام.

قد تسهم المعلومات البنيوية المفصلة حول مركب الببتيد الوليد المرتبط والإنزيمات التي يستقطبها، بما في ذلك كيفية ارتباط NatD بأحد أذرع مركب الببتيد الوليد المرتبط المرنة، في فتح آفاق جديدة لإستراتيجيات علاجية. تشمل هذه الإستراتيجيات أدوية تعيق سطح تفاعل NatD أو تمنع استقطابه إلى الريبوسومات أثناء عملية الترجمة. كما يمكن أن تستفيد أمراض أخرى ناتجة عن خلل في المعالجة أثناء الترجمة من هذه النتائج.

فهم جديد جذري لتخليق البروتين

يوضح بان قائلا “تغير هذه النتائج الجديدة نظرتنا إلى تخليق البروتين. فهي تظهر مدى التنسيق والديناميكية التي تتسم بها العمليات في الريبوسوم، وكيف يحدد مركب صغير عند مخرج النفق وتيرة إنتاج جزء كبير من البروتين في خلايانا”.

وتعني هذه الرؤى أيضا أن الجهود المستقبلية الرامية إلى فهم أعمق لتكوين البروتين يجب أن تأخذ وظيفة NAC في الحسبان. “كما تشير هذه النتائج إلى مجال بحثي أوسع نطاقا ناشئا في مختبري: وهو كيفية دمج NAC للاستهداف أثناء الترجمة، والتعديل الإنزيمي، وطي البروتين، والتجميع في نظام منسق”.

وبهذا المعنى، يتصرف مركب الببتيد الوليد المرتبط بشكل أقل كدعامة سلبية وأكثر كجزيء حارس البوابة.